Εμπνευσμένο από την τριλογία ταινιών Spiderman αλλά και τα κλασικά πλέον κόμιξ, το SpiderMan: Friend or Foe προκαλεί τους παίκτες να νικήσουν και μετά να ενώσουν δυνάμεις με τους πασίγνωστους από την ταινία κακούς όπως ο Doc Ock, Green Goblin, Venom και Sandman, και να ξεκινήσουν μία επική αναζήτηση να ξεπεράσουν την παγκόσμια απειλή κακού. Μέσα από την αληθινή ιστορία του παιχνιδιού και τις μοναδικές μάχες, οι παίκτες ελέγχουν τον Spiderman και έναν από πολλούς Super Heroes ή Super Villain σε συνεργασία και να φτιάξουν μοναδικές κινήσεις μάχης αλλά και στυλ καθώς αλλάζουν μεταξύ χαρακτήρων για να κάνουν ομαδικές πολλαπλές κινήσεις και να κερδίσουν τους εχθρούς. Για πρώτη φορά σε παιχνίδι Spiderman, το Spiderman: Friend or Foe έχει την μοναδική δυνατότητα ένας φίλος να μπει οποιαδήποτε στιγμή στο παιχνίδι και να αναλάβει το συνεργάτη του Spiderman καθώς παλεύουν μαζί για να υπερνικήσουν το κακό