Στο Spider-Man 3, οι παίκτες χρησιμοποιούν τις βελτιωμένες ικανότητες μάχης των χαρακτήρων, καθώς προστατεύουν την πόλη και αποδίδουν δικαιοσύνη με εκτεταμένες μάχες στον αέρα, τελειωτικές κινήσεις και δυναμική χρήση του ιστού κατά τη διάρκεια αποστολών και επικών μαχών.