Τα γεγονότα του S.T.A.L.K.E.R.: Call of Pripyat εκτυλίσσονται λίγο μετά από το τέλος του S.T.A.L.K.E.R.: Shadow of Chernobyl. Έχοντας ανακαλύψει την ύπαρξη ενός περάσματος στο κέντρο της απαγορευμένης Ζώνης, η κυβέρνηση αποφασίζει να εξαπολύσει την επιχείρηση "Fairway", μια μεγάλης κλίμακας στρατιωτική επιχείρηση με στόχο την επανάκτηση του ελέγχου του CNPP (Πυρηνικό Εργοστάσιο Τσερνόμπιλ). Σύμφωνα με το σχέδιο της επιχείρησης, η πρώτη φάση προβλέπει μια αναγνώριση της περιοχής από αέρος για να χαρτογραφηθούν λεπτομερώς τυχόν ανώμαλα ραδιενεργά πεδία. Στη συνέχεια, με τη βοήθεια των χαρτών αυτών, θα αποσταλούν οι επίγειες κύριες στρατιωτικές δυνάμεις. Παρά τις σχολαστικές προετοιμασίες όμως, η επιχείρηση αποτυγχάνει. Τα περισσότερα από τα αναγνωριστικά ελικόπτερα συντρίβονται. Στην προσπάθειά της να βρει τα αίτια της αποτυχίας της επιχείρησης, η Ουκρανική Υπηρεσία Ασφάλειας στέλνει έναν πράκτορά της στο κέντρο της Ζώνης. Από εδώ και πέρα τα πάντα εξαρτώνται από τον παίκτη.