Η γη βρίσκεται σε πολιορκία από μια εξωγήινη φυλή. Οι Strogg είναι μια μορφή ζωής που αποτελείται εν μέρει από μηχανικά και εν μέρει από σαπισμένα κομμάτια σάρκας, η οποία βασίζει την επιβίωσή της στην συστηματική εξόντωση άλλων πολιτισμών και μορφών ζωής. Σε μια απελπισμένη κίνηση οι γήινες δυνάμεις στέλνουν μια ομάδα στρατιωτών προσπαθώντας να μεταφέρουν το μέτωπο της μάχης στον ίδιο τον πλανήτη των Strogg. Η ομάδα κατατροπώνεται, αλλά ένας στρατιώτης επιβιώνει και καταφέρνει να απενεργοποιήσει τις άμυνες του πλανήτη και να σταματήσει τον κεντρικό εγκέφαλο του πλανήτη?. Αυτό ήταν το τέλος του Quake 2. Στο Quake 4, η ιστορία ξεκινάει ακριβώς εκεί που σταματάει το Quake 2 και οι Strogg γρήγορα ανασυντάσσονται για μια γρήγορη και ξαφνική επίθεση. Χάρη στον ήρωα του προηγούμενου επεισοδίου οι άμυνες του πλανήτη των Strogg, είναι ακόμα κατεστραμμένες. Αυτή τη φορά η γη έχει το πάνω χέρι. Αυτή τη φορά δεν είστε μόνος. Αναλαμβάνετε το ρόλο του Matthew Kane, ενός επίλεκτου μέλους της ομάδας Rhino μαζί σας έχετε ένα ολόκληρο στρατό από συμμάχους, εντυπωσιακά όπλα και οχήματα στη διάθεσή σας σε αυτήν την θεαματική σύγκρουση των κόσμων.