Δύο χρόνια αφότου ο στρατηγός Shepard απέκρουσε την εισβολή των Reapers και απέτρεψε την καταστροφή της οργανικής ζωής, ένας νέος μυστηριώδης κίνδυνος έχει προκύψει. Στα όρια του γνωστού σύμπαντος, μια άγνωστη δύναμη απαγάγει βιαίως ολόκληρες ανθρώπινες αποικίες. Ο Shepard πρέπει να συνεργαστεί με τον Cerberus, έναν οργανισμό αφιερωμένο στην ανθρώπινη επιβίωση με οποιοδήποτε κόστος, ώστε να σταματήσει την πιο τρομακτική απειλή που έχει αντιμετωπίσει ποτέ η ανθρωπότητα.