Τοποθετημένο στο 2065, στο Quake σύμπαν, το παιχνίδι τοποθετεί την ομάδα των Συμμάχων από την παγκόσμια αμυντική ομάδα (GDF), ενάντια στην νέα Αxis Of Evil -την βάρβαρη και τεχνολογικά ανεπτυγμένη ομάδα των Strogg - κατά την διάρκεια της επίθεσής τους στην γη. Οι παίκτες μπορούν να επιλέξουν εάν θέλουν να παίξουν σαν άνθρωποι ή Strogg, σε μία από τις 5 μοναδικές κατηγορίες χαρακτήρων.