Μήπως τα εξωγήινα καθάρματα μάθανε το μάθημά τους την πρώτη φορά; Ο Duke έχει αποσυρθεί αρκετό καιρό τώρα, κάνοντας franchise τον εαυτό του χάρη στη φήμη που απέκτησε από τη σωτηρίας της Γης από την πρώτη εισβολή. Οι εξωγήινοι επέστρεψαν στη γη για άλλη μια φορά, προκαλόντας προβλήματα στον γλυκιά ρουτίνα του Duke και των "βρώμικων" του συνηθειών. Οι εξωγήινοι εισβολείς κλέβουν τις γυναίκες της Γης, και πιο συγκεκριμένα τις καυτές! Ήπιαν μπύρες του Duke. Αυτό δεν θα γίνει ανεκτό. Όπως ο Duke μάχεται αντιμετοπίζοντας σμήνοι εξωγήινων, ο κάποτε όμορφος παράδεισος των τυχερών παιχνιδιών και οι Duke Nukem αλυσίδες franchise καταρρέουν μπροστά στα μάτια του. Ώρα να επιστρέψει ο Πόνος!