Δύο δεκαετίες πέρασαν από τότε που οι δαιμονικοί άρχοντες, Diablo, Mephisto και Baal, ξεκίνησαν το ταξίδι τους στον κόσμο του Sanctuary με σκοπό να φέρουν το κακό στην ανθρωπότητα και να επιβάλλουν τις μιασμένες αντιλήψεις τους. Αλλά όσοι γενναίοι ήρωες του Καλού πολέμησαν τότε στο πλευρό του Αρχάγγελου Tyrael, δεν ξεχνούν εύκολα τα όσα έζησαν.

Όταν ο Deckard Cain επιστρέφει στα χαλάσματα του Καθεδρικού ναού του Tristram, ψάχνοντας για στοιχεία που θα εξοντώσουν μια για πάντα τις δυνάμεις του Κακού, ένας φλεγόμενος κομήτης πέφτει από τους ουρανούς, χτυπώντας το έδαφος από το οποίο εισήλθε για πρώτη φορά στον κόσμο ο Diablo.

Αυτή η φωτιά από τον ουρανό ξυπνάει αρχαίους δαίμονες που βρίσκονταν για αιώνες σε λήθη και καλεί τους ήρωες του Sanctuary να έρθουν να υπερασπιστούν τον κόσμο των ανθρώπων από τις ανερχόμενες δυνάμεις της Κόλασης για μία ακόμη φορά.