Tο Dead Rising 2 αποτελεί την συνέχεια του πετυχημένου Dead Rising, που σημείωσε πωλήσεις εκατομμυρίων αντιτύπων παγκοσμίως. Ο παίκτης αναλαμβάνει το ρόλο του πρώην πρωταθλητή αγώνων μοτοσυκλέτας Chuck Greene ο οποίος ήρθε στη Fortune City, τη νέα πρωτεύουσα του τζόγου της Αμερικής, για να διαγωνιστεί στο "Terror is Reality", ένα φρικιαστικό τηλεπαιχνίδι όπου οι συμμετέχοντες καλούνται να επιβιώσουν σε περιβάλλοντα γεμάτα από ζόμπι, κερδίζοντας μεγάλα χρηματικά έπαθλα και προσφέροντας ανεπανάληπτο θέαμα στο τηλεοπτικό κοινό. Το κίνητρο του Chuck για να ρισκάρει τη ζωή του είναι η κόρη του Katey, η οποία μολύνθηκε από ένα ζόμπι και πλέον χρειάζεται καθημερινά μία δόση του φαρμάκου Zombrex για να μην μεταλλαχτεί σε ζωντανή νεκρή. Το Zombrex είναι μεν αποτελεσματικό, αλλά είναι και πανάκριβο, καθότι αποτελεί το μόνο φάρμακο στην αγορά που μπορεί να σώσει τους μολυσμένους από ζόμπι ανθρώπους. Κατά την παραμονή του Chuck στην Fortune City ξεσπά μια επιδημία από ζόμπι και στόχος του είναι να παραμείνει ζωντανός για 72 ώρες. Πέρα από τα χιλιάδες ζόμπι και το χρόνο που μετράει αντίστροφα, ο Chuck πρέπει επίσης να διαλευκάνει τη συνωμοσία που κρύβεται πίσω από την επιδημία των ζόμπι και να βρει το φάρμακο Zombrex για την Katey.