Το Call of Juarez: Bound in Blood αποτελεί prequel του αρχικού παιχνιδιού και θα μας μεταφέρει από την ρημαγμένη -λόγω της εποχής του εμφυλίου πολέμου- Γεωργία των Η.Π.Α., μέχρι τα ερείπια των Αζτέκων του Μεξικού. Ο παίκτης αναλαμβάνει τον έλεγχο και των δύο αδελφών McCall, σε μια ιστορία γεμάτη από απληστία, λαγνεία και αναρχία.