Η υπόθεση λαμβάνει χώρα στο μακρινό μέλλον στην πόλη New Hinuka, όταν ανακαλύπτεται μια ψυχική ορμόνη στον εγκέφαλο των ανθρώπων που επιτρέπει την ανάπτυξη εξωαισθητηριακών δυνάμεων με αποτέλεσμα να αλλάξει ο κόσμος όπως τον γνωρίζουμε. Καθώς η Ανθρωπότητα μπαίνει σε αυτήν την εποχή, αρχίζουν να εμφανίζονται από τον ουρανό έκφυλοι μεταλλαγμένοι που ονομάζονται Others και κυνηγούν τους ανθρώπινους εγκεφάλους, ενώ είναι απρόσβλητοι από οποιοδήποτε γνωστό όπλο. Στο Scarlet Nexus αναλαμβάνεις τον ρόλο του Yuito Sumeragi, το νέο μέλος της ελίτ ομάδας OSF (Other Suppression Force) που αποτελεί την τελευταία γραμμή άμυνας της Ανθρωπότητας απέναντι στα ανίκητα πλάσματα. Η ιδιαιτερότητα αυτής της ομάδας είναι πως τα μέλη της έχουν ψυχοκινητικές δυνατότητες και αυτό είναι το μεγαλύτερο όπλο τους κατά της απειλής.