Η δημιουργία της Ninja Theory προσπαθεί να καταστήσει σαφές εξαρχής ότι πρόκειται για μια ιδιαίτερη και διαφορετική gaming εμπειρία, εισάγοντάς μας απότομα στο σύμπαν του παιχνιδιού και παρουσιάζοντάς μας τους πρωταγωνιστές, οι οποίοι προσπαθούν να αποδράσουν από μία εναέρια φυλακή που καταστρέφεται και τους παρασύρει ολοταχώς προς το θάνατό τους. Η Trip, η κοπέλα που παρακολουθούμε να καταφέρνει να αποδράσει με μια κάψουλα διαφυγής, και ο Monkey, o χαρακτήρας που ελέγχουμε και την τελευταία στιγμή γραπώνεται από την κάψουλα και γλυτώνει τη σύγκρουση, είναι οι δυο βασικοί χαρακτήρες που μας συντροφεύουν καθ' όλη τη διάρκεια του παιχνιδιού. Η ιπτάμενη φυλακή συντρίβεται σε μια κεντρική τοποθεσία της μετά-αποκαλυψιακής Νέας Υόρκης, ημικατεστραμμένης και κεκαλυμμένης από οργιώδη βλάστηση, και οι ήρωες μας, προσγειώνονται βίαια λίγα χιλιόμετρα μακριά από το σημείο της συντριβής.

Σύντομα, ο Monkey διαπιστώνει, ότι η Trip, η κοπέλα που μόλις τώρα γνωρίζει, τον έχει παγιδεύσει με τη βοήθεια μιας συσκευής που εχει τοποθετήσει στο κεφάλι του, και απαιτεί να τη βοηθήσει να φτάσει στον καταυλισμό των συντρόφων της, 400 μίλια από τη Νέα Υόρκη, έναν καταυλισμό διοικούμενο από τον πατέρα της και το μοναδικό ασφαλές καταφύγιο από τις επιδρομές των σκλαβέμπορων σε μια έκταση πολλών χιλιάδων τετραγωνικών χιλιομέτρων. Πέρα από το γεγονός ότι η οποιαδήποτε παρακοή του Monkey του προκαλεί μεγάλο πόνο, τυχόν θάνατος της Trip, θα σημάνει αυτόματα και το δικό του θάνατο.

Η μοίρα των δυο ηρώων συνδέεται από την πρώτη στιγμή και μαζί, διασχίζουν την μεταλλαγμένη Νέα Υόρκη, προκειμένου να φτάσουν στο σημείο της συντριβής της ιπτάμενης φυλακής και να εντοπίσουν το δίτροχο του Monkey, ώστε να μπορέσουν να φτάσουν έγκαιρα στον καταυλισμό των ανθρώπων. Κατά τη διάρκεια του παιχνιδιού, ακολουθούμε την παράλληλη και αλληλένδετη πορεία των δυο ηρώων, καθώς μέσα από ένα εχθρικό περιβάλλον γεμάτο κινδύνους και αντιξοότητες επιχειρούν να φτάσουν στο στόχο τους. Μεταβάλλοντας συνεχώς τις μεταξύ τους ισορροπίες και ευρισκόμενοι μπροστά σε πολλές ανατροπές, θα παρεκτρέψουν από την αρχική τους πορεία και θα οδηγηθούν στην τελική σύγκρουση με τις δυνάμεις της Pyramid -της βασικής πηγής των κακών και συμφορών που κατατρέχουν την περιοχή.