Ο Isaac Clarke είναι ο κύριος πρωταγωνιστής του παιχνιδιού. Όντας καταζητούμενος στην EarthGov, μετά από το τέλος του δεύτερου παιχνιδιού, καταλήγει στον παγωμένο πλανήτη Tau Volantis. Εκτός από τον ίδιο, στον άγνωστο αυτόν πλανήτη, κατοικούν και τα Necromorphs, τα οποία δεν είναι και τα πιο “φιλικά πλάσματα”. Έτσι από την μία τα Necromorphs από την άλλη οι στρατιώτες, ο πρωταγωνιστή μας βρίσκεται σε ένα συνεχή κυνηγητό, μη γνωρίζοντας που θα καταλήξει.