Τέσσερις παθιασμένοι καθηγητές της γερμανικής φιλολογίας αναζητούν τα ίχνη του Πρώσου συγγραφέα Μπένο Φον Αρτσιμπόλντι. Την τελευταία φορά που έδωσε σημεία ζωής βρισκόταν στη Σάντα Τερέσα, μια πόλη της ερήμου στα σύνορα Μεξικού και ΗΠΑ όπου εκατοντάδες γυναίκες έχουν βρεθεί άγρια δολοφονημένες.

Από την κατεστραμμένη Ευρώπη μέχρι την έρημο της Σονόρα στα σύνορα Μεξικού-Τέξας, που τη στοιχειώνουν οι άλυτοι φόνοι γυναικών, ο Μπολάνιο αφηγείται την ιστορία της ζωής του Χανς Ράιτερ, γεννημένου το 1920, που εξελίσσεται σε μεγάλο Γερμανό συγγραφέα με το ψευδώνυμο Αρτσιμπόλντι, και ταυτόχρονα καταγράφει με την ανατριχιαστική νηφαλιότητα αστυνομικής αναφοράς την αλυσίδα των φόνων (απομίμηση των δολοφονιών πού στοιχειώνουν την πραγματική Σιουδάδ Χουάρες στα σύνορα ΗΠΑ-Μεξικού). Μέσα από πολυάριθμα γκροτέσκα πορτρέτα και φλερτάροντας με όλα τα λογοτεχνικά είδη, δημιουργείται μια εικόνα του εικοστού αιώνα με πινελιές από την Αποκάλυψη. Το λογοτεχνικό κληροδότημα του πρόωρα χαμένου Χιλιανού συγγραφέα είναι φιλόδοξο. Συνδέει το γκανγκστερικό μυθιστόρημα με το Bildungsroman, το βωντβίλ με την πολεμική μαρτυρία, την επιστημονική φαντασία με το ρεπορτάζ και ενσαρκώνει ό,τι πιο ουσιαστικό έχει η λογοτεχνία: την τόλμη να μιλά για τη φρίκη, το θάνατο, την απουσία νοήματος μα και τον έρωτα. Χαιρετίστηκε από τους κριτικούς διεθνώς ως έργο του αιώνα.

Με εκπληκτική επίδειξη τόλμης και αφηγηματικής δύναμης, το 2666 υποδεικνύει ένα νέο και ριζοσπαστικό τρόπο για το ολοκληρωτικό μυθιστόρημα. Και επιβεβαιώνει κατηγορηματικά την ετυμηγορία της Σούζαν Σόνταγκ: «Ό ισπανόφωνος συγγραφέας που άσκησε μεγάλη επιρροή και θαυμάστηκε περισσότερο από κάθε άλλον στη γενιά του. Ο θάνατός του, στην ηλικία των πενήντα ετών, είναι μεγάλη απώλεια για τη λογοτεχνία».